Российский химико-аналитический портал  химический анализ и аналитическая химия в фокусе внимания ::: портал химиков-аналитиков ::: выбор профессионалов  
карта портала ::: расширенный поиск              
 



ANCHEM.RU » Форумы » 1. Аналитический форум ...
  1. Аналитический форум | Список форумов | Войти в систему | Регистрация | Помощь | Последние темы | Поиск

Форум химиков-аналитиков, аналитическая химия и химический анализ.

Посторонние примеси методом ВЭЖХ (разработка) >>>

  Ответов в этой теме: 16
  Страница: 1 2
  «« назад || далее »»

[ Ответ на тему ]


leshkin-yo
Пользователь
Ранг: 213


26.04.2016 // 23:19:10     

tessie пишет:
Здравствуйте, коллеги! Ищу литературу, посвященную разработке методик определения посторонних примесей и количественного определения методом ВЭЖХ в лекарственных средствах. С КО - более-менее понятно. А примеси вызывают вопросы. Какие подходы используются, как правильно нормируются, хотелось бы конкретных рекомендаций. Буду рада всем советам!

Можете смотреть еще патенты на препараты, там тоже попадается информация о примесях
Реклама на ANCHEM.RU
Администрация
Ранг: 246
Размещение рекламы
albert
Пользователь
Ранг: 440


28.04.2016 // 23:43:47     
Редактировано 1 раз(а)

Рекомендации ICH в плане примесей говорят о следующем: все примеси с содержанием более 0,05% должны быть перечислены, все примеси с содержанием более 0,1% должны быть идентифицированы.

Как правило, метод анализа - ВЭЖХ с УФ детектрованием (если приемлемо). Длина волны УФ детектирования обычно соответствует максимуму поглощения основного вещества (по моему опыту, лучше не 210нм, а что-нибудь подальше, но не более 300нм). Если присутствуют примеси с большим содержанием, или если есть примеси содержание которых на особом контроле (или если Вы просто хотите впечатлить проверяющих), и максимум поглощения или коэффициент экстинции этих примесей значительно отличается от основного вещества, эти примеси могут детектироваться на другой более подходящей длине волны с последующей нормализацией процентного содержания для определения хроматографической чистоты основного компонента.

Если отсутствуют исходные данные о возможных примесях и продуктах разложения, советую для начала использовать градиентную ВЭЖХ с колонкой с максимально возможной эффективностью, с пологим градиентом, поскольку не известно что Вы ищите, с чем можете столкнуться, и, что важно, какие примеси могут появиться в последующих батчах.

Примеси условно можно разделить на две категории: 1) примеси, соответствующие исходным веществам, полупродуктам и реагентам, использованным при синтезе, а также примеси, которые в них содержатся (это очень важно!) ; 2) продукты распада/разложения основного вещества. С первой категорией все более-менее просто - содержание этих потенциальных примесей должно контролироваться и метод ВЭЖХ должен обеспечивать их надежное определение. Вторая категория более проблематичная, необходимо проведение эксперимента, который по-английски называется "forced degradation study". Суть, как следует из названия, заключается в создании условий, при которых основное вещество разлагается. К растворам вещества в подходящем растворителе (необязательно вода, могут быть спирты или, например, ДМСО) добавляют сильную кислоту, в другой раствор - сильную щелочь, выдерживают несколько дней (обычно - неделю), затем проверяют на ВЭЖХ появившиеся продукты разложения. Также проверяют стабильность вещества (в виде раствора и в виде порошка) при повышенных температурах. Все появившиеся продукты разложения должны отделяться от пика основного компонента. Их идентификация не является обязательной до тех пор, пока эти продукты разложения не будут обнаружены в так называемом "stabilty study" (это отдельная история).

Без проведения экзерциссов описанных выше, метод ВЭЖХ не может считаться валидированным (в плане определения основного вещества и примесей в нем; конечно же для валидации метода требуется еще много чего, в т.ч. определение воспроизводимости и линейности детектирования), а список примесей (в том числе потенциальных) - полным.

Это коротко. Не знаю только насколько "рекомендации" ICH соотвествуют "требованиям" российского фармкоммитета и существует ли какая-нибудь бумага с печатью по этому поводу.

Успехов.
kvot
Пользователь
Ранг: 165


30.04.2016 // 13:37:46     
Редактировано 1 раз(а)

Во многом соглашусь с albert, но хотелось бы добавить несколько комментариев.

albert пишет:
Рекомендации ICH в плане примесей говорят о следующем: все примеси с содержанием более 0,05% должны быть перечислены, все примеси с содержанием более 0,1% должны быть идентифицированы.
...выше 0,15 %, должны быть квалифицированы. Это относится только к АФИ, получаемым химическим синтезом, так называемые "малые молекулы", при суточном потреблении менее 2 г . Например, для синтетических пептидов требования другие.
Для ГЛС свой расклад, приводить не буду, т.к. все это описано в соответствующей документации.
Да, и все это не имеет отношение к токсичным примесям.

albert пишет:
Если присутствуют примеси с большим содержанием, или если есть примеси содержание которых на особом контроле (или если Вы просто хотите впечатлить проверяющих), и максимум поглощения или коэффициент экстинции этих примесей значительно отличается от основного вещества, эти примеси могут детектироваться на другой более подходящей длине волны с последующей нормализацией процентного содержания для определения хроматографической чистоты основного компонента.
Если коэффициент отклика примеси по отношению к основному веществу находится в пределах от 0,8 - 1,2, то допускается не вводить корректировку и стандарт, если от 1,2 - 5 до вводится корректирующий фактор для пересчета, более 5 рекомендуется вводит определение примесей методом внешнего стандарта. Тоже относиться к менее 0,8. Чтобы выполнить эти рекомендации необходимо иметь стандарты примесей
Да, еще к методу нормализации нужно относиться очень осторожно.

albert пишет:
Примеси условно можно разделить на две категории: 1) примеси, соответствующие исходным веществам, полупродуктам и реагентам, использованным при синтезе, а также примеси, которые в них содержатся (это очень важно!) ;
С первой категорией все более-менее просто - содержание этих потенциальных примесей должно контролироваться и метод ВЭЖХ должен обеспечивать их надежное определение.
Забыли про побочные примеси, вот реальная проблема. К сожалению, химические реакции не хотят идти по одному пути
Метод ВЭЖХ никому ничего не должен и не всегда справляется с данными задачами, особенно, если это касается реагентов

albert пишет:
Вторая категория более проблематичная, необходимо проведение эксперимента, который по-английски называется "forced degradation study". Суть, как следует из названия, заключается в создании условий, при которых основное вещество разлагается.
При стрессовых испытания имитируют основные деградационные процессы: гидролиз (в воде и катализируемый щелочами и кислотами) (защита от влаги или среды ГЛС), окисление (защита от кислорода воздуха,и других возможных окислителей), фотодеградация (защита от света), термолиз (температурные режимы). Зная структуру вещества уже можно предполагать, какие деградационные процессы для нее будут наиболее критичны.

albert пишет:
К растворам вещества в подходящем растворителе (необязательно вода, могут быть спирты или, например, ДМСО) добавляют сильную кислоту, в другой раствор - сильную щелочь, выдерживают несколько дней (обычно - неделю),

Необходимо учитывать, что растворители это такие же химические соединения и вполне благополучно при определенных условиях могут вступать химические реакции, при этом можно биться с примесями, которые при обычных условиях никогда образовывать не будут.
При изучение ГЛС необходимо также учитывать возможные взаимодействия основного вещества и вспомогательных веществ. При комбинированных препаратов еще и взаимодействие действующих веществ с друг другом.

albert пишет:
Это коротко. Не знаю только насколько "рекомендации" ICH соотвествуют "требованиям" российского фармкоммитета и существует ли какая-нибудь бумага с печатью по этому поводу.
В российской документации требования по АФИ прописаны в ГФ XIII (ОФС 1.1.0006.15).
Также есть "Руководство по экспертизе лекарственных средств" в 4 томах (готовится к изданию 5 и 6), монография "Стандартизация фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки»" / Ковалева Е.Л. www.regmed.ru/content/News/Offer_books
При обосновании спецификации ссылка на документы ICH, зарубежные фармакопеи возражений не вызывает.
Чтобы еще хотелось бы порекомендовать: Technical Guide for the elaboration of monographs, 7th Edition 2015 https://www.edqm.eu/sites/default/files/technical_guide_for_the_elaboration_of_monographs_7th_edition_20151.pdf и др. документы из этой серии, кого что волнует: https://www.edqm.eu/en/technical-guides-589.html
Разделы ЕР: Substances for pharmaceutical use (2034), 5.10. Control of impuritie
s in substances for pharmaceutical use.
Понятно, что это далеко не все.
kvot
Пользователь
Ранг: 165


30.04.2016 // 14:09:19     
Редактировано 2 раз(а)


tessie пишет:
Те препараты, с которыми работаем, назвать дженериками тоже нельзя, поскольку новые лекарственные формы, комбинации действующих веществ. еще предстоит доказывать эффективность и тд. Не всегда возможно просто опираться на соответствующие старые нормативные документы.

Если речь едет о дженериках, то чаще всего (если это не так называемые "фуфломицины"), на них уже есть какая-нибудь информация: это статьи фармакопей (или проекты этих статей), научные статьи, патенты. Соберите максимальную информацию, неважно, что у вас другие лек. формы и комбинации, вы будет иметь представление об основных примесях, путей деградации, и методах анализа.
Далее, если субстанцию вы не синтезируете сами, а покупаете, у производителя должен быть сертификат GMР, на эту субстанцию, а соответственно и регистрационное досье в формате CTD (или DMF), где в открытой части есть: описание примесей, схема синтеза, методы контроля, результаты изучения стабильности и многое другое. Данные документ производитель должен вам предоставить, иначе вы не сможете сформировать свое регистрационное досье и пройти процедуру регистрации (ФЗ-61).

На оригинальные молекулы, вы все делаете сами
Да, хочу обратить внимание еще на этот документ: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/0149250/
tessie
Пользователь
Ранг: 10


05.05.2016 // 1:15:16     

albert пишет:
Рекомендации ICH в плане примесей говорят о следующем: все примеси с содержанием более 0,05% должны быть перечислены, все примеси с содержанием более 0,1% должны быть идентифицированы.

Как правило, метод анализа - ВЭЖХ с УФ детектрованием (если приемлемо). Длина волны УФ детектирования обычно соответствует максимуму поглощения основного вещества (по моему опыту, лучше не 210нм, а что-нибудь подальше, но не более 300нм). Если присутствуют примеси с большим содержанием, или если есть примеси содержание которых на особом контроле (или если Вы просто хотите впечатлить проверяющих), и максимум поглощения или коэффициент экстинции этих примесей значительно отличается от основного вещества, эти примеси могут детектироваться на другой более подходящей длине волны с последующей нормализацией процентного содержания для определения хроматографической чистоты основного компонента.

Если отсутствуют исходные данные о возможных примесях и продуктах разложения, советую для начала использовать градиентную ВЭЖХ с колонкой с максимально возможной эффективностью, с пологим градиентом, поскольку не известно что Вы ищите, с чем можете столкнуться, и, что важно, какие примеси могут появиться в последующих батчах.

Примеси условно можно разделить на две категории: 1) примеси, соответствующие исходным веществам, полупродуктам и реагентам, использованным при синтезе, а также примеси, которые в них содержатся (это очень важно!) ; 2) продукты распада/разложения основного вещества. С первой категорией все более-менее просто - содержание этих потенциальных примесей должно контролироваться и метод ВЭЖХ должен обеспечивать их надежное определение. Вторая категория более проблематичная, необходимо проведение эксперимента, который по-английски называется "forced degradation study". Суть, как следует из названия, заключается в создании условий, при которых основное вещество разлагается. К растворам вещества в подходящем растворителе (необязательно вода, могут быть спирты или, например, ДМСО) добавляют сильную кислоту, в другой раствор - сильную щелочь, выдерживают несколько дней (обычно - неделю), затем проверяют на ВЭЖХ появившиеся продукты разложения. Также проверяют стабильность вещества (в виде раствора и в виде порошка) при повышенных температурах. Все появившиеся продукты разложения должны отделяться от пика основного компонента. Их идентификация не является обязательной до тех пор, пока эти продукты разложения не будут обнаружены в так называемом "stabilty study" (это отдельная история).

Без проведения экзерциссов описанных выше, метод ВЭЖХ не может считаться валидированным (в плане определения основного вещества и примесей в нем; конечно же для валидации метода требуется еще много чего, в т.ч. определение воспроизводимости и линейности детектирования), а список примесей (в том числе потенциальных) - полным.

Это коротко. Не знаю только насколько "рекомендации" ICH соотвествуют "требованиям" российского фармкоммитета и существует ли какая-нибудь бумага с печатью по этому поводу.

Успехов.

Спасибо Вам большое!
Реклама на ANCHEM.RU
Администрация
Ранг: 246
Размещение рекламы
Экспресс-анализатор углерода и серы «Метавак СS-30» Экспресс-анализатор углерода и серы «Метавак СS-30»
Экспресс-анализатор предназначен для одновременного определения содержания углерода и серы в металлах, сплавах и других материалах путем сжигания пробы в атмосфере кислорода.
[ Информация из каталога оборудования ANCHEM.RU ]
tessie
Пользователь
Ранг: 10


05.05.2016 // 1:28:04     

kvot пишет:

tessie пишет:
Те препараты, с которыми работаем, назвать дженериками тоже нельзя, поскольку новые лекарственные формы, комбинации действующих веществ. еще предстоит доказывать эффективность и тд. Не всегда возможно просто опираться на соответствующие старые нормативные документы.

Если речь едет о дженериках, то чаще всего (если это не так называемые "фуфломицины"), на них уже есть какая-нибудь информация: это статьи фармакопей (или проекты этих статей), научные статьи, патенты. Соберите максимальную информацию, неважно, что у вас другие лек. формы и комбинации, вы будет иметь представление об основных примесях, путей деградации, и методах анализа.
Далее, если субстанцию вы не синтезируете сами, а покупаете, у производителя должен быть сертификат GMР, на эту субстанцию, а соответственно и регистрационное досье в формате CTD (или DMF), где в открытой части есть: описание примесей, схема синтеза, методы контроля, результаты изучения стабильности и многое другое. Данные документ производитель должен вам предоставить, иначе вы не сможете сформировать свое регистрационное досье и пройти процедуру регистрации (ФЗ-61).

На оригинальные молекулы, вы все делаете сами
Да, хочу обратить внимание еще на этот документ: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/0149250/
Спасибо, много полезных ссылок!
Да, пока информация о веществах более -менее доступна, но хочется понять исходя из чего взяты нормы и как поступать при работе с новыми молекулами. Вот разбираюсь теперь))

  Ответов в этой теме: 16
  Страница: 1 2
  «« назад || далее »»

Ответ на тему



ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ ANCHEM.RU:      [ Все новости ]

ЖУРНАЛ ЛАБОРАТОРИИ ЛИТЕРАТУРА ОБОРУДОВАНИЕ РАБОТА КАЛЕНДАРЬ ФОРУМ

Copyright © 2002-2009
«Аналитика-Мир профессионалов»

Размещение рекламы / Контакты